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Le VIH induit des défauts osseux en infectant les ostéoclastes

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L’équipe dirigée par Isabelle Maridonneau-Parini, chercheuse Inserm à l'Institutde pharmacologie et de biologie structurale (IPBS) à Toulouse, a pour la première fois montré que le VIH-1 infecte les ostéoclastes, cellules naturellement chargées de dégrader l’os. Ce faisant, le virus décuple l’efficacité de ces cellules, créant un déficit osseux progressif avec un risque accru d’ostéoporose et de fractures.

L’infection par le VIH accélère la dégradation des os. Le risque de déficit osseux est même six fois plus élevé chez les personnes infectées par ce virus que chez les sujets sains, entrainant des risques accrus d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures. Cet effet est connu depuis plusieurs années et s’explique à la fois par l’effet des traitements antirétroviraux, néfastes pour les os, mais aussi par l’infection elle-même. Des travaux avaient déjà montré un rôle indirect du système immunitaire. Mais pour la première fois, l’équipe dirigée par Isabelle Maridonneau-Parini* va beaucoup plus loin et prouve que le virus agit directement sur le métabolisme osseux en infectant les cellules naturellement chargées de dégrader l’os : les ostéoclastes. L’équipe a aussi identifié la protéine virale impliquée dans ce processus.

  • Les ostéoclastes, cibles du VIH-1

Pour arriver à ces conclusions, les chercheurs ont montré - in vivo dans un modèle murin humanisé et ex vivo dans des explants de tissu articulaire humain - que le VIH-1 cible les ostéoclastes. Ils ont constaté que les ostéoclastes et leurs précurseurs pouvaient être infectés à la fois par du VIH-1 libre et par contact avec des lymphocytes T infectés. "Les ostéoclastes proviennent de précurseurs présents dans le sang et la moelle osseuse qui sont également à l’origine des macrophages, des cibles du VIH importantes pour la pathogénèse. Les deux types de cellules portent à leur surface les mêmes récepteurs qui permettent l’entrée du virus", explique Christel Verollet*, chercheuse Inserm co-responsable de ces travaux.

Les ostéoclastes peuvent ainsi être infectés à un stade très précoce dans le sang ou plus tard, au niveau de l’os, en présence de cellules immunitaires infectées, et cela sans effet cytotoxique. "Il est pour l’instant difficile de savoir à quel moment l’infection se produit in vivo chez les patients. Chez les personnes dont la maladie est bien contrôlée par les traitements, l’infection pourrait se produire avant le début du traitement ou par contact avec des lymphocytes réservoirs abritant du virus dormant ", suggère Christel Verollet.
 
  • Une efficacité redoutable

Quoi qu’il en soit, l’activité d’un ostéoclaste est exacerbée après infection. La cellule devient hyper efficace dans son rôle de dégradation osseuse. "Chez des individus sains, il existe un équilibre entre leur activité et celle des ostéoblastes, qui reforment l’os en permanence. Mais chez ces patients, les ostéoclastes infectés mettent les bouchées doubles, créant des déficits osseux", explique la chercheuse. En pratique, l’équipe a constaté que l’infection entrainait une modification de la zone de scellement des ostéoclastes, qui délimite la région où s’effectue la dégradation du tissu osseux. Cette structure qui n’existe que dans ces cellules est essentiellement composée d’actine et permet l’adhérence à l’os et l’accumulation des enzymes nécessaires à sa dégradation. Or, en présence du virus, cette structure est plus dense, plus large, plus stable. "L’adhérence est meilleure et la zone de dégradation élargie", clarifie-t-elle.
 
  • Une protéine virale identifiée

Les chercheurs ont été jusqu’à décrire les mécanismes moléculaires en cause. Ils ont observé que ces changements concordaient avec l’augmentation de l’activité de la protéine Src, largement impliquée dans l’organisation de cette zone de scellement. Or, une protéine virale appelée Nef est justement connue pour interagir avec Src. L’équipe a donc exploité un modèle murin transgénique exprimant Nef pour étudier son effet : Les animaux présentent une augmentation de la surface couverte par les ostéoclastes et des os fragilisés, confirmant l’implication de cette protéine dans le phénomène.

La découverte de ces mécanismes ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour protéger la santé osseuse des patients séropositifs. Des traitements qui ciblent la zone de scellement sont en développement dans le domaine de l’ostéoporose et pourraient notamment apporter un bénéfice complémentaire aux malades.

*Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/UT3 Paul Sabatier), équipe Phagocyte migration and differentiation

Pour lire l'intégralité de cet article, voir le site de l'Inserm.

Dates
le 16 avril 2018

Date de mise à jour 16 avril 2018


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